Protonpumpa inhibitorok a farmakológiai tulajdonságoktól a klinikai gyakorlatig
TL Lapin
Belső betegségek, gasztroenterológia és hepatológia propaedeutika klinikája. VH Vasilenko MMA őket. IM Sechenov Moszkva
A protonpumpa inhibitorok a benzimidazol-származékok. A piridinben és a benzimidazol gyűrűben lévő gyökök szerkezetében különböznek egymástól. Ezen osztály különböző képviselőinek hatásmechanizmusa ugyanaz, a különbségek főként a farmakokinetikával és a farmakodinamikával kapcsolatosak.
A sósav parazetális sejtek szekréciójának folyamata transzmembrán protonátadáson alapul és közvetlenül egy specifikus protonpumpa - H +, K + -függő ATPáz által hajtja végre. Aktiválásakor az enzim molekula beépül a membrán a szekréciós canaliculusokban a parietális sejtek miatt ATP és az energia átadása a hidrogén ionok a sejtekből lumenébe mirigy, cseréje őket kálium-ionokat az extracelluláris térben. A citoszolban parietális sejtekben (mivel a koncentráció-gradiense K +) találhatók kloridionok (Cl-), ami a lumen a szekréciós canaliculus töltelék sejtek jelenik sósavval. Keresztül működését a H +, K + -ATP-áz létrehoz egy jelentős koncentráció-gradiense hidrogén ionok, és szignifikáns különbséget van beállítva közötti pH parietális sejt citoszolban (pH = 7,4), és a lumen a szekréciós canaliculus (pH
1). A protonpumpa-gátlók olyan gyenge bázisok, amelyek a parietális sejt szekréciós tubulusainak savközegében felhalmozódnak a célmolekula közelében. A benzimidazolok számos változáson mennek keresztül: protonálódnak és tetraciklusos szulfénamidvá alakulnak át. Így az elődtől (prodrug) átjutnak a funkcionális formájukba. A benzimidazolok aktiválásához fontosak a savas pH-értékek, amelyeknek a piridin gyűrű nitrogénjéhez viszonyítva pKa-nál alacsonyabbnak kell lenniük (1. táblázat) [17].
Táblázat. 1. A különböző protonpumpa inhibitorok pKa értékei
A protonpumpa-inhibitorok fent említett különbségei, főként a piridingyűrű gyökökhöz kapcsolódva, meghatározzák az ezen osztály egyéni képviselőinek sajátos tulajdonságait. Például a rabeprazol a legelőnyösebb pKa értékek miatt aktívabb formává alakítható szélesebb pH-tartományban, mint az omeprazol, lansoprazol vagy pantoprazol; a protonpumpa más inhibitoraihoz képest gyorsabban átjut a szulfén-amidra, ami a H +, K + -ATPáz gyors blokádját okozza. A pKa értékének következtében a parietális sejtben a rabeprazol felhalmozódása tízszer nagyobb, mint a protonpumpa más inhibitorainak felhalmozódása. Megjegyezzük azonban, hogy ez a tulajdonság nem ad klinikai előnyt: a protonpumpa inhibitorainak koncentrációja a parietális sejt szekréciós tubulusában 1000-szer nagyobb, mint a vérben való koncentrációjuk; Ezenkívül a szekréciós tubulusok pH-értékei kedvezően hatnak ezeknek a gyógyszereknek a gyors aktiválására.
A tetraciklusos szulfénamidot feltöltik, így nem képes behatolni a membránokba, és nem hagyja el a savas rekeszt a parietális sejt szekréciós tubulusain belül. Ebben a formában a protonpumpa-inhibitorok képezik erős kovalens kötést ciszteincsoportok merkapio- H +, K + -ATP-áz enzim aktivitásának gátlására konformációs átmenetek, és ez „ki vannak kapcsolva a munkából.” A H +, K + -ATPáz szubsztituált benzimidazolok gátlása visszafordíthatatlan. Annak érdekében, hogy a parietális sejt ismételten megindítsa a savszekréciót, szükségessé válik olyan új protonszivattyúk szintetizálása, amelyek nem tartalmaznak inhibitor kötést. A gyógyszerhatás időtartamát a protonpumpa megújulásának aránya határozza meg. Ismeretes, hogy a H +, K + -ATPáz molekuláinak felét 30-48 órán belül megújítják emberekben - ez is meghatározza a savtermelés hosszú távú elnyomását. Amikor az első vételi protonpumpa inhibitor gátló hatása nem a maximális, mert nem minden molekula H +, K + -ATP-áz aktivált (beépítve a szekréciós membrán), és lehet részben a citoszolban. Amikor ezek a molekulák, valamint újonnan szintetizált szivattyúk jelennek meg a membránon, kölcsönhatásba lépnek a gyógyszer további dózisaival, és antiszekretikus hatása teljesen megvalósul [16].
Alapján a hatásmechanizmus, antiszekréciós hatékonyságát protonpumpa inhibitorok határozza meg: 1) az állam a H +, K + -ATP-áz (száma az aktív pumpák, a sebesség a megújulás) és 2) a görbe alatti terület leíró függését gyógyszer-koncentráció a vérben időben (AUC - terület görbe alatt), a biológiai hozzáférhetőség és a dózis függvényében.
Felszívódás és eloszlás
Lenyelés után a protonpumpa-inhibitor felszívódása a vékonybélben történik (a készítmények bélben vannak), és a hatóanyag belép a véráramba. Az akció helyére szállítják - a gyomor nyálkahártyájának parietális sejtje és a szekréciós tubulusok lumenében diffúzió alakul ki. Létezik egy átmenet az aktív formára - a szulfénamidra, amelynek következtében a protonpumpa cisztein tiolcsoportjához kötődhet és blokkolja ezt az enzimet. A protonpumpa-gátlók elsősorban extracellulárisan vannak elosztva és kis térfogatúak. Ennek a gyógyszerosztálynak a fő tulajdonsága a parietális sejt szekréciós tubulusainak savas közegében történő szelektív felhalmozódása. A szubsztituált benzimidazolok töltött (protonált) formái rosszabbá válnak a biológiai membránokon, mint a töltés nélküliek, ezért koncentrálódnak, ahol a pH a pK alatt van.
Biológiai hasznosulás, anyagcsere és elimináció
A vékonybélben való felszívódás után a protonpumpa bármely inhibitora belép a májba, ahol az úgynevezett "első passzázs" metabolizmus történik. A protonpumpa inhibitorok metabolizmusát két citokróm P450-CYP2C19 és CYP3A4 izoenzim végzi. A kapott metabolitok inaktívak. Így az omeprazolt a CYP2C19 hatása alatt hidroxi-meprazolra, a CYP3A4 hatására szulfonra alakítjuk át. Ezután a CYP3A4 hatására a hidroxi-meprazolt és a CYP2C19 hatására szulfonot omeprazol-hidroxi-szulfonná alakítjuk. A metabolitok kiválasztódnak a vesék és a széklet között (80:20 arányban).
Mivel a lehetőségét gén kódoló mutációkat CYP2C19, a humán populációban három csoport van az emberek különböző metabolizmusát protonpumpa inhibitorok: 1) homozigóták intenzív metabolizmusát, 2), heterozigóták (egy mutáns alléit) a közbenső egyik anyagcsere és 3) homozigóták (két mutáns allélok) alacsony metabolizmusa [25]. A protonpumpa-gátlók felezési ideje, clearance-e, AUC értéke a CYP2C19-et kódoló gén polimorfizmusától függ. Például, a felezési idő egy csoport ember intenzív anyagcsere körülbelül 1 óra emberekben alacsony metabolikus arány - 2 és 10 óra. Vannak tanulmányok azt jelzi, hogy kevesebb, rabeprazol vagy más protonpumpa inhibitorokat függ metabolizmus által okozott CYP2C19, mivel a fő útját a transzformációk a szervezetben - a nem-enzimatikus alkotnak tioéter- rabeprazol [11]. Azonban bizonyíték van a hagyományos hatása polimorfizmus CYP2C19 farmakokinetikájára rabeprazol és annak hatása a pH = [10].
Ábra. 1. Az esomeprazol és az omeprazol koncentrációja a plazmában [14]
Mivel az első proton pumpa gátló, létre, mint a monoizomer, ezomeprazol jelentősen eltér a más gyógyszerek metabolizmusát ebben az osztályban. A sztereoizomerek (vegyület, amely molekulák a szekvenciája azonos a kémiai kötések az atomok, de egy másik az atomok elrendezése egymáshoz képest térben) eltérhet a biológiai aktivitás. A leírás, egy enantiomerpár (olyan sztereoizomer molekulára vannak összekapcsolva, mint a tárgy és összeegyeztethetetlen, hogy egy tükörkép) létezik közös nómenklatúra alapján a helyét a kémiai csoportok körül speciális tartalmaz a molekulában (ún királis centrum). Pár optikai izomerként jelzett, mint az R (rectus, „jobbra vagy óramutató járásával megegyező irányba”) és S (sinister, „balra vagy az óramutató járásával ellentétes”). Az ezomeprazol az omeprazol S-izomere, az egyetlen jelenlegi protonpumpa-inhibitor, amely tiszta optikai izomerként létezik. Ennek az osztálynak az összes többi képviselője egyenlő arányban tartalmaz R- és S-izomerek keverékét (racemát). Fontos, hogy a kölcsönhatás az enzim és a szubsztrát sztereoszelektíven és proton-pumpa inhibitorok metabolizmust is stereoselektiven. Az ezomeprazol teljesen metabolizálódik a citokróm P450, de az arány a metabolizálható különböző izoenzimek annak R- és S-izomerek változó. R-izomer csaknem teljesen metabolizálódik a CYP2C19 (98%; 5-hidroxi-metabolit - 94%, 5-O-desmetil- metabolit - 4%). Az R-izomer 2% -át a CYP3A4 metabolizálja. Az ezomeprazol izomerét a CYP2C19 metabolizálja sokkal kisebb mértékben (73%). Ugyanakkor a hatóanyag 27% -a 5-hidroxi-metabolitra és 46% -ra 5-O-dezmetil metabolitra alakul át. A fennmaradó 27% CYP3A4-en keresztül metabolizálódik a szulfonra [2]. Az eredmény egy olyan alacsonyabb kiürülés ezomeprazol képest omeprazol és az R-izomert (3-szor ellen R-izomer), amely meghatározza annak a biológiai hozzáférhetősége nagyobb. Más szavakkal, nagy százaléka minden egyes adag ezomeprazol marad után a véráramban metabolizmus „first-pass” eredményeként, növeli a hatóanyag mennyisége eléri a H +, K + -ATP-áz a parietalis sejtek a gyomor. Valószínűleg ilyen ezomeprazol metabolizmusa csökkentheti függőségét annak hatékonyságát polimorfizmus CYP2C19.
Ábra. 2. Az esomeprazol és az omeprazol AUC-értéke dózistartományban
Kimutatták, hogy az ezomeprazol AUC nagyobb, mint az omeprazol és az R-izomer ugyanazon dózisának alkalmazása esetén [3]. GERD-ben szenvedő betegeknél a napi 20 mg esomeprazol szedésének napján az AUC 5. napján 80% -kal több volt, mint az omeprazollal azonos dózisban. Napi egyszeri 40 mg esomeprazol szedésével (a standard dózisként elismert dózis) a kezelés 5. napján az AUC értéke 500% volt, mint az átlagos omeprazol adag (20 mg, 1. ábra) [14]. Fontos megjegyezni, hogy az esomeprazol esetében a hatóanyag dózisának növekedése nemlineáris növekedést eredményez az AUC-ban, azaz a hatóanyag dózisának növekedésével az AUC növekszik, annál nagyobb, mint az adag emelése, például az omeprazol (2. ábra). Valószínűleg ez a nemlineáris függőség döntő szerepet játszott az ezomeprazol 40 mg-os normál dózisának kiválasztásában.
A protonpumpa-gátlók egyszeri alkalmazása a gyomorszekréció dózisfüggő szuppresszióját biztosítja. Ezeknek a készítményeknek a ismételt befogadásakor az antiszekretikus hatásuk 4 napon belül emelkedik és az 5. napon stabilizálódik (lásd a "Mechanizmusmechanizmus" részt).
Az ezomeprazolnak az egyéb protonpumpa-gátlókkal szembeni fokozottabb antiszekretor hatása bizonyult [20]. Tartsunk csak olyan vizsgálatokat, amelyek összehasonlítják az esomeprazol és egy másik protonpumpa inhibitor azonos dózisainak hatásosságát.
EZEPRAZOL A GERD KEZELÉSÉBEN
A protonpumpa-gátlók a GERD kezelésében a választott gyógyszerek. Először is, ez a hatása az erős keringéshatásnak köszönhető, amely lehetővé teszi az intragasztrikus és a intra-nyelőcső pH-értékének hosszú ideig történő szabályozását [1,4,8,21]. A többi benzimidazolhoz képest sokkal hangsúlyosabb, hogy az ezomeprazol antisecretorikus hatása rendkívül ígéretes a GERD kezelésére. Az ezomeprazol GERD-ben történő felhasználását számos nagyszabású, nagymértékű módszertani szintű vizsgálatra szánják. Fontos hangsúlyozni, hogy mind az eróziós oesophagitisben, mind az endoszkóposan negatív reflux betegségben szenvedő betegeket vontak be. ezek a vizsgálatok kiterjedtek a GERD teljes spektrumára.
Eróziós nyelőcsőgyulladás kezelése
Ábra. 3. Az esomeprazol és omeprazol hatása a különböző súlyosságú reflux-nyelőcsőgyulladás gyógyulására [18]
Az ezomeprazol az egyetlen protonpumpa-inhibitor, amely meghaladta az omeprazolt és más benzimidazolokat a GERD-kezelés hatékonyságára. Két multicentrikus, kettős-vak összehasonlító vizsgálatok hatékonyságának ezomeprazol (standard dózis 40 mg) és az omeprazol (standard dózis 20 mg) tekintetében a tünetek enyhülésének és a gyógyulás a reflux oesophagitis. A reflux oesophagitis súlyosságát, amikor a betegeket bevonták a vizsgálatba, a Los Angeles-i osztályozás kritériumainak megfelelően értékelték [15]. A vizsgálatokat hasonló protokollok szerint végezték el, közülük egy 2425 betegből [18], a másik pedig 1304 [13]. Az ezomeprazol hatásosabbnak bizonyult, mint az omeprazol és a tünetek enyhítése, valamint a nyelőcső gyógyulása. 4 hetes kezelés után, Richter és munkatársai szerint. [18], az esomeprazol-csoportban az oesophagitis gyógyulása 13% -kal több volt, mint az omeprazol csoportban, és Kahrilas et al. [13] - 11% -kal. 8 hetes terápia után az esomeprazol csoportban az ilyen betegek 10% -kal, illetve 7% -kal nagyobbak voltak. Alapvető fontosságú, hogy az esomeprazol terápiás hatása a nyelőcső gyógyulására a kezdeti súlyosságtól függetlenül jelentkezik. Így súlyosabb oesophagitis (fokú B, C és D az LA osztályozás), amelyek kezelése általában egy meglehetősen bonyolult probléma, sokkal jobban ellenállt ezomeprazol kezelés, mint az omeprazol. Ezt bizonyítja az esomeprazol fölényének emelkedése az omeprazollal szemben, mivel a nyelőcső nehezebbé válik (3. ábra).
Ábra. 4. Az esomeprazol és a lanzoprazol hatása a különböző súlyosságú reflux oesophagitis gyógyulására [6]
Támogató kezelés GERD
Ezomeprazol (20 mg - a fele a standard dózis) kimutatták a magas hatékonyság, ha használják, mint fenntartó kezelésre, akik sikeresen befejezték során Reflux oesophagitis kezelésére [12,24], a két vizsgálat eredményeit volt egy hasonló felépítésű, a 3. táblázatban mutatjuk be.
Táblázat. 2. Égési émelygés esophagitis esomeprazollal és lansaprazollal kezelve (4 hetes kezelés) [6]
Esomeprazol Lansoprazole Statisztika
megbízhatóság
Komplett megkönnyebbülés a gyomorégés különbségek a 4. héten a kezelés (% -ánál) 62,9% 60,3% megbízhatóan nélkül gyomorégés Napok (%) 72,5 ± 30,5 70,9 ± 30,8 Nem jelentősen éjszaka nélkül gyomorégés (%) 87 1 ± 21,2 85,8 ± 21,7 időt, hogy megbízhatóan pervogoischeznoveniya gyomorégés naponta (nap) 1 2 nem szignifikánsan időt eltűnéséig rezisztens gyomorégés naponta (teljes hétig anélkül gyomorégés; nap) augusztus 7 megbízhatóan ideje pervogoischeznoveniya éjszakai gyomorégés (napok ) 1 1 Nem megbízható Idő az éjszakai gyomorégés tartós eltűnéséhez (teljes gyomorégés nélküli nap, napok) 1 2 Hitelesen
Endoszkóposan negatív GERD kezelése
A GERD fenntartó kezelés taktikájának javítása szempontjából alapvető fontosságú az esomeprazol endoszkóposan negatív GERD vizsgálata az on-demand módban. Kimutatták, hogy ez a gyógyszer, amelyet csak a betegek vettek igénybe, szükség esetén jobb életminőséget biztosított, mint a placebo-csoportban részesülő kontroll csoportban, és szabadon hozzáférhetett az antacid készítményekhez. Így az esomeprazol csoportban a gyomorégés következtében kilépő betegek aránya szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a placebo csoportban - 14% és 51%. Az esomeprazollal kezelt betegek kifejezték azon szándékukat, hogy hosszabb ideig folytatják a vizsgálatban való részvételt, átlagosan 165 nappal a placebo csoportban 119 nappal [23]. Megállapították, hogy az endoszkópos-negatív GERD megfelelő tüneteinek hosszú távú ellenőrzése érdekében elegendő 20 mg esomeprazolt (fél normál dózis) beadni 3 naponként és még ritkábban [22,23].
Táblázat. 3. Az esomeprazol fenntartható terápiája GERD-vel szemben
A betegek százalékos aránya az endoszkópos remisszió állapotában 6 hónapos kezelés után Esomeprazol 20 mg Platebo Vakil et al. [24] 79% 29% Johnson és munkatársai [12] 93% 29%
Így, klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy az ezomeprazol - az első proton pumpa gátló, monoizomer célja egy ígéretes eszköz GERD kezelésére, mint a legsúlyosabb formáinak (erozív nyelőcsőgyulladás), és a nem erozív reflux betegség. Első ízben a különböző protonpumpa-gátlók hatékonyságának összehasonlító vizsgálatainak metaanalízise lehetővé tette azok azonosítását, akik vezető szerepet játszottak a GERD-esomeprazol kezelésében [9].