Szintézise és szekréciója inzulin
II. Szintézise és szekréciója inzulin
Inzulin molekula épített két peptid lánc: Chain A tartalmaz egy 21 aminosav-maradékot lánc B - 30 maradékokat. A láncok vannak összekapcsolva két diszulfid hidak. Inzulinok sok állat nagyon hasonló elsődleges szerkezete. Mivel az emberi inzulin leginkább hasonló sertés inzulin, a különbség csak egy pozíció: Az áramkör, egy 30-helyzetben (a C-terminális maradék) - Thr emberben, a sertés Ala:
inzulin képződését a proinzulint. Nyilak jelzik a hidrolizált peptid kötések.
Inzulint a preproinzulin a eredményeként poszt-transzlációs módosítást. Preproinzulin gén az emberi genomban képviseli egyetlen példányt. Jelenleg intenzíven tanulmányozta a szerkezet a promoter régió és szabályozási mechanizmust az inzulin gén.
Szintézise történik preproinzulin poliriboszómáikat, társított az endoplazmatikus retikulum. Preproinzulin belép a lumen retikulumba, ahol a vezető szekvencia lehasad belőle - N-terminális fragmenst tartalmazó 24 aminosavat. A kapott proinzulin (86 aminosav) mozgatjuk lumenébe a Golgi-készülékhez, ahol csomagoljuk szekréciós granulumok. A Golgi-készülék és a szekréciós granulumok történik átalakítás proinzulin az inzulint. Ez magában foglalja a két endopeptidáz: prohormon konvertáz 2 és 3 (PG3 és SG2; SG1 utóbbit is nevezik). Ezek az enzimek lebontják a kapcsolatot Arg32-Glu33 és Arg65-Gli66. Ezután a C-terminális aminosav Lys és Arg közül sokat lehasíthatunk úgy karboxipeptidáz E (CP-E; továbbá ismert, mint a CP-H) [E és H - lat.]. Ez az enzim megtalálható sok más szervekben, ahol részt vesz a feldolgozás számos hormon és neurotranszmitter.
így foglalt szekréciós granulumok (és szekretálódnak őket), inzulin és a C-peptid ekvimoláris mennyiségben. Hosszú ideig, a C-peptid minősül fiziológiailag inaktív anyagot. Azonban az utóbbi időben kiderült, hogy ő volt a fiziológiás koncentrációban serkenti a glükóz felvételét a sejtek egészséges humán izom és a betegek VOL körülbelül ugyanolyan mértékben, mint az inzulin.
1. táblázat A gének által kiváltott glükóz és az inzulin
Inger hatására az inzulin a glükóz gyorsan szabadul fel a szekréciós granulátumok, és az összeget az inzulin mRNS a sejtben megnő eredményeként aktiválódik a transzkripció és az mRNS stabilizálásához. Átírás aktiválását kialakítását igényli a glükóz metabolitjai, a glikolízis szakaszban. Szintézise és szekréciója inzulin konjugátum nem szilárdan feldolgozza. Például, a Ca2 + hiányában a glükóz tápközegben nem stimulálja az inzulin szekréciót, míg a szintézis aktiválódik. Glükóz stimulálja az inzulin mRNS szintézis után az inkubálás meghosszabbítása (2 - 72 óra). Való inkubálás után 1 Chasa jelentős növekedése a mRNS nem kerül sor, és ugyanabban az időben, beépítése jelzett aminosavakat a proinzulin növekszik 10 - 20 alkalommal. Így aktinomicin D (transzkripció gátló) nem gátolja a szintézisét proinzulin. Ebből az következik, hogy a kezdeti szintézis stimulálása (belül körülbelül 20 perccel a hozzáadás után a glükóz) segítségével történik egy korábban meglévő mRNS és szabályozott a transzlációs szinten.
A szekréció az inzulin és a C-peptid történik exocitozissal. Inzulin oldatot könnyen képez oligomer egységeket, előnyösen dimereket és hexamereket; cink-ionok elősegítik az aggregációt. Ebben a formában, az inzulin tárolt szekréciós granulumok. Miután szekrécióját granulátum tartalmának a vérbe oligomerek elbomlanak.
A glükóz, aminosavak (különösen az arginin és lizin), keton test, és a zsírsav-, hogy élettani koncentrációban stimulálja az inzulin szekréciót, és a stimuláció az aminosavak, ketontestek és zsírsavak látható specifikus (substimuliruyuschey) glükóz koncentrációját. Laktát, piruvát, glicerin nem befolyásolja. A glükóz fő szabályozója az inzulin kiválasztás.
Az ábra megmutatja a változásokat az inzulin-koncentráció a vérben, étkezés után. Egyidejűleg stimuláció b -sejteket inzulint szekretálni, gátolt szekrécióját egy glukagon-sejtjei Langerhans-szigetek:
Változások a koncentrációja a vér glükóz, inzulin, és a glukagon, miután megkapta pischi.1 U inzulint inzulint tartalmaz 0,4081 mg fehérje.
A felezési inzulinszint a vérben - 3-10 perc, a C-peptid - 30 perc. Blood egyetlen áthaladás a máj elveszti akár 60% inzulin. A vese késleltetett, amíg 40% -a az inzulin szereplő átfolyó vér a vese, a glomerulusok és az inzulin szűrjük, majd, valamint más fehérjék elsődleges vizelet (albumin, hemoglobin, stb), és összeesik szívódik vissza a proximális tubulus sejtek.
Szabályozása inzulinszekréció függ a rendszer glyukozosensornoy b -sejteket nyújtó közötti arányosság koncentrációja a vér glükóz és az inzulin szekréciót. b -sejteketsem glükóz felhasználás történik részvételével GLYUT1 (fő glükóz transzporter humán sejtek képződésére b) és esetleg GLYUT2. Ez a lépés nem korlátozza: a glükóz koncentrációja a sejtben gyorsan kiegyenlített a koncentráció a vérben. A b-sejtekben, a glükóz alakítjuk glükóz-6-foszfát-glükokináz (hexokináz IV, mint glyukozosinteziruyuschih szervek - a máj, vese), amelynek nagy Km a glükóz - 12 mM (Km hexokináz I, II és III - 0,2-től 1,2 mM). Következésképpen, az arány a glükóz foszforilációja gyakorlatilag lineárisan függ a koncentrációja a vérben. Továbbá glükokináz B-sejtekben - korlátozó egységet glikolízis. Ezért glükokináz valószínűleg az elsődleges (de nem kizárólagos) glyukozosensornoy rendszer eleme b sejtekben. Glucokinase mutáció vezet a fejlődés egy formája diabetes mellitus - I. típusú diabétesz felnőtteknél (MODY).
Specifikus inhibitor glükokináz mannoheptulóz visszaszorítja glükóz stimulálása szintézise és szekréciója inzulin. Ez azt jelzi, hogy a közvetlen jeleket, amelyek szabályozzák a szintézise és szekréciója inzulin, van kialakítva eredményeként a glükóz metabolizmus. A természet e molekulák nem ismert. Szerint meglévő fogalmak, a szerepe az ilyen molekulák végezhet ATP (pontosabban - az arány [ATP] / [ADP]). A hipotézist támasztja alá az a tény, hogy az inzulin kiválasztást serkenti csak metabolizálható anyag - energia. Például, a glükóz, a gliceraldehid serkentik szekréció arányosan az arány metabolizmusuk. A glicerin nem metabolizálódik a B-sejtekben (glitserolkinazy alacsony aktivitás), és nem stimulálja az inzulin szekréciót. Azonban a kezelés után egy rekombináns adenovírus, amely glitserolkinazy bakteriális gént, a sejtek képessé reagálni glicerinné inzulinszekréciót, ugyanolyan mértékben, mint a glükóz.
A adatpontok száma, hogy részt vegyenek a rendelet az inzulin-kiválasztás nemcsak a glikolízis, hanem a mitokondriális folyamatokat. Különösen lényeges lehet anaplerotikus (helyettesítve kompenzáló) a reakció: oxálacetát, piruvát ®, ® a-ketoglutarát glutamát. Ezek a reakciók mennyiségének növelésére a citrát-ciklus alkatrészek, és ezért az erejét. Glükóz-stimulált inzulin szekréciót fokozza bizonyos aminosavak, zsírsavak, ketontestek :. Tonna. A kiválasztás stimuláció részt nemcsak glükózt, de a fő energiát. Más szavakkal, az inzulin szekréciót arányos a kalóriatartalma elfogyasztott étel. Oxidációja primer energia a citromsav-ciklus, fokozott anaplerotikus reakciók gyorsan vezethet a változás a kapcsolat az ATP / ADP-t és NADH / NAD + a sejten belül. Koncentráció változtatása ezen anyagok viszont ahhoz vezet, hogy a megjelenése második messengerek jel (esetleg - Ca2 + cAMP, diacil-glicerin, inozitol-3-foszfát.), Amelyek magukban foglalják a folyamat exocitózis inzulin szemcsék.
Az aktiválás mechanizmusát exocitózisra homályos marad. Számos kísérleti adatok azt jelzi, bevonása Ca2 + / kalmodulin-függő protein-kináz (KaMPK) és polifunkciós KaMPK II, amely megtalálható a szigetecskék patkányok és aktivált glükóz.
Giükokináz - alapelem glyukozosensornogo mechanizmus -sejtek b - is van egy-sejtekben és felgyorsítja glikolízis aránya extracelluláris glükózkoncentráció, valamint azok, a többi sejt. Eközben hormon szekréció (inzulin és glukagon, sorrendben) által stimulált glükóz és elfojtott b -sejtek egy-sejtekben. Talán ez annak köszönhető, hogy az a tény, hogy a B-sejtekben, ellentétben a sejtekben, a nagyon nagy aktivitást a piruvát-karboxiláz (anaplerotikus enzim), összehasonlítható a aktivitás sejtekben, amelyeket az jellemez, glükoneogenezis (máj, vese). Van tehát közötti arányosság megnövekedett citrát koncentrációja és a malát a sejtekben, és az inzulin szekrécióra. Azt gondolhatnánk, hogy bizonyos metabolitok ezen utak vagy a hozzá tartozó aktiváló piruvát-malát shuttle mechanizmus lényege konjugáció az inger az inzulin kiválasztás.
A lakosság b-sejtek a szigetecskék egységes. Különösen vannak sejteket különböző érzékenység glükóz. Ez egy másik eleme glyukozosensornogo mechanizmus: magas glükóz koncentrációt növeli a szekretáló sejtek számát inzulin.
Megsértése inzulinszekréció - az egyik oka a nem-inzulinfüggő diabetes mellitus.